XVII. század
Az 1600-1603 közötti időszaknak rendkívül kellemetlen vallási következményei voltak a Gyulafehérvári Református Egyházmegye életére nézve is. Az első, 1600-ban bekövetkezett negatív következmények egyike az volt, hogy a reformátusok elvesztették a státusszimbólum értékű gyulafehérvári székesegyházat. Ez a helyzet kisebb megszakításokkal 1605-ig tartott. Második lépésként, az 1601. szeptember 29-én Rácz István és zsoldosai által feldúlt jezsuita Rendházat és templomot, Basta győzelme után a jezsuiták úgy vették ismételten birtokukba a templomot, hogy nyilvánosan megfogalmazták a környék rekatolizációs programját. Noha Basta nem ajánlotta a reformátusokkal szembeni erőszakos fellépést, a császárral – Rudolffal együtt jóváhagyták a térítési siker érdekében követendő ellenreformációs lépéseket. 1602 végén azonosították a felekezeti célpontokat, ezek között elsősorban az alvinci református püspököt, Kecskeméti Búzás Balázst: „In bonum episcopalibus et etiam alibi, ubi antea catholici sacerdotes fuerunt út in Vintz, ubi iam est calvinistarum episcopus, et in Borberek, Deva sint etiam in posterum catholic, amandatis haereticis”. Ehhez a térítéshez katonai segédlet is járult, így Kecskeméti 1602-ben lemondott tisztségéről és az erődített Szászvárosra menekült. A jezsuita rekatolizációs program kiegészült azzal az igénnyel, hogy a gyulafehérvári városi tanács legalább fele katolikus legyen, és nem utolsósorban, az 1603-ban ismételten a székesegyházban szolgáló protestáns lelkészek eltávolítását követelték. Az 1600. után újonnan történt rövid idejű protestáns templomátvétel után a székesegyházban szolgáló lelkész a Báthory Zsigmond oldalán harcoló Ungvári János református püspök-esperes egyik utóda lehetett. Valószínűleg a református püspök-esperes fejedelem iránti elkötelezettsége miatt kerülhetett vissza a székesegyház a helyi reformátusok tulajdonába, míg a fehérvári jezsuiták az ellenfélnek számító Basta generálist támogatták.
Az alvinci Kecskeméti Búzás Balázs, és Tasnádi Ruber közötti püspöki interregnum a Református Egyház nehéz helyzetét példázta, amelynek Gyulafehérvár közelsége miatt Hegyalján volt akkortájt legbizonytalanabb a helyzete. Nem véletlen tehát, hogy Tasnádi püspökké választásának első feltétele az volt, hogy hűtlenül (Kecskemétihez hasonlóan) el ne hagyja egyházát. Nem is tette meg, bár ebben segítette Bocskay politikájának kedvező alakulása. A hegyaljai reformátusok egyházpolitikai helyzete is csak Bocskai István fejedelemségével vált stabillá, ezek – addig a fejedelmi város közelségében a hadi utak mentén kialakult – közösségek, visszafejlődtek, és elpusztultak. 1605. április 6-án Bocskay István visszaadta a gyulafehérvári reformátusoknak a székesegyházat.
Az új politikai légkör igazolta Tasnádi Ruber Mihály erélyes egyházfői fellépését is. Először akkor, amikor a katolikus misszió tevékenységnek gátat szabva 1606-ban Argenti jezsuita rendfőnök enyedi házi misézését zajosan megakadályozta, majd akkor, amikor református püspökként eltávolította a székesegyház katolikus lelkészét, és ezzel egyszerre Gyulafehérváron protestáns iskolát alapított. A székesegyház átvétele azonban gondokba ütközött, hiszen az a korábbi pusztulása miatt fedél nélküli maradt, így csak a fejedelmi palota nagytermében tarthatták a református istentiszteleteket. A palota termének és a Fejedelemség nagytemplomának birtokbavétele jelzésértékű volt a környék reformátussága számára is. Tasnádi Ruber Mihály enyedi lelkész, majd 1602 (1605?)-től református püspök az első református egyháztörvények, a Ruberiánus Kánonok (1606) szerzője a korábban bizonytalannak számító Gyulafehérvár felé való közeledésének jele, hogy a környék politikai-egyházi élete a stabilizáció irányába haladt. Ő volt a Tizenötéves háború és a nagy erdélyi uralmi válság utáni Református Egyház újjáépítője. Tevékenységének lényegi része abban szemlélhető, hogy egyházát kiemelte nehéz helyzetéből, amelyet „in deploratis simo statu ecclesiae” jellemeztek. Hozzá fűződött a gyulafehérvári Báthory templom 1603-ban, majd a leégett székesegyház 1609-ben történt kijavítása. A politikai egyensúlykedvéért, 1605-ben a Báthory templomba beköltözhettek a jezsuiták. Püspöki szerepének akadálymentes gyakorlását a protestáns fejedelmi abszolutizmus megerősödése, és a reformátusság Bocskaival, majd Báthory Gáborral kezdődő privilegizált helyzete engedte meg. Tasnádi 1616-1618 között magyarigeni lelkész volt, ahonnan halálakor az általa is javíttatott gyulafehérvári nagytemplomba vitték temetni. Temetése a fejedelmi főváros reformátusok általi teljes birtokbavételét jelezte. A fejedelmi városban való püspöktartás és temetkezés egyben a hegyaljai püspökség-esperesség intézményesülését is jelenti. Noha a XVI. század végén – Toronyai és Gemmeus reformátori érdemeikért – csak házakat birtokolhattak Gyulafehérváron, Tasnádi Ruber Mihály püspöksége után, a református püspökök már ott is lakhattak és oda is temetkezhettek. Elérkezett a protestáns Gyulafehérvár korszaka.
Az egyházkerület élén tevékenykedő püspök székhelye már 1682-től (de a valóságban már 1679-től) 1716-ig Gyulafehérvár lett. E központ korábbi elhagyása többnyire politikai okokból történt. Az ismételt református intézményalapítást az új politikai konjunktúra határozta meg. Gyulafehérvár a XVII. század közepére nőtte ki magát igazán fontos református esperesi és püspöki központtá. Toronyai Máté, a negyedik erdélyi püspök, bár Gyaluban és Szászfenesen szolgált (1585-ben választották püspöknek) a jezsuita misszió következményeképp, 1592-ben Nagyenyedre, az erős református központba távozott, de házat Gyulafehérváron birtokolt. 1595-ben Toronyai tevékenységére való tekintettel kérték a nagyenyedi magyarok azt, hogy külön lelkészt tarthassanak a szászok mellett. 1599-ben a Mihály vajda csapatai elől való menekülés közben érte a halál. Toronyai, majd Tasnádi Ruber Mihály tevékenysége tette átmeneti püspöki központtá (majd később a református oktatás bázisává) Nagyenyedet, ám – a politikum számukra kedvező változásaival – lassan közeledtek a fejedelmi főváros felé. Gyulafehérvár, mint a leendő református egyházpolitikai központ irányába való vándorlást a püspöki birtokszerzés, és a hivatalviselés kijelölt földrajzi helye is sugallta.